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故事发生在遥远的西汉时代，人胰岛素汉元帝当政期间，大汉的疆土早已在其曾祖父汉武帝的连年征伐之下拓展到西域纵深处。

黄飞鸿（李连杰饰），人胰岛素十三姨（关之琳饰）和鬼脚七（熊欣欣饰）三人远赴美国旧金山，人胰岛素只因一年前牙擦苏（陈国邦饰）在美国开设宝芝林至今终于扎下了脚跟。黄飞鸿于路搭救了落难的美国快枪手比利（JeffWolfe饰），人胰岛素不想他们的旅队被林中埋伏的印第安人冲散，人胰岛素黄飞鸿为救十三姨落入湍急河流，头部受撞击后下落不明。

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袁浩逃出遭贺伯清拉拢，人胰岛素因亲弟六扇门捕头袁瀚正在查他，断然拒绝。本剧讲述了锦衣卫袁浩任务中被结义兄弟杨笋陷害所擒，人胰岛素结义兄弟齐小豪营救遇伏断臂，沦为弃子。

贺伯清陷害袁瀚未果，人胰岛素暗捕齐小豪施酷刑，要挟袁浩，袁浩无奈与贺伯清展开殊死较量，最终粉碎黑暗势力的故事

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